抗乙肝病毒新药临床试验

　　首仿制药价格政策在等待中渐行渐远

　　近日有报道，此前被业界盛传将出台的"首仿制药"相关政策并没有时间表，而且不排除有夭折的可能。所谓"首仿制药"，是指"首先研究申报国外已上市而在国内未上市的药品"。今年年初，国务院法制办科教文卫司宋瑞霖司长曾透露国家正在酝酿"首仿制药"政策，可能规定首次仿制药物的定价会高于后来的仿制药。

　　"首仿制药"的价格政策一直被视为今年惟一对医药界的利好消息，而从近期发展态势分析，到很有可能出台一系列针对首仿药品报批等环节更为严格的规定。

　　疾病防治

　　抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑

　　慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染性疾病之一，已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、保肝抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要符合适应症而且条件允许，就应积极进行系统、规范的抗病毒治疗。目前应用的抗病毒药物包括：干扰素类药物、核苷(酸)类似物(如，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦)。可见抗乙肝病毒(HBV)的药物并不多，因此这类新药物的开发将会持续进行，对于这类新药注册上市的需进行的临床试验，应根据新药开发的规律性、慢性乙肝的治疗学特点和药物特点来考虑临床试验的设计方法。

　　1.试验目的

　　慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所至的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间及改善生活质量。这一治疗目标正是符合了评价药物的理想标准，即：延长生命、提高生活质量。抗HBV新药的有效性研究中应该对上述目的有所体现。

　　由于疾病特点及现有治疗药物的特点，慢性乙型肝炎治疗痊愈比例并不高，因此其治疗是长期的过程。所以对于新药的安全性也是需要非常关注的，比如由病毒变异引起的相关问题，以及致命不良反应的问题。

　　⑴主要有效性终点

　　慢性乙肝的远期预后很差，其疾病进展是一个长期的过程，而对于药物注册来说，以理想评价标准，即：延长生命、提高生活质量作为注册临床试验的主要终点是不现实的。国外在有些药物的研究中发现，肝脏组织学的改变和病人的疾病进展和远期预后直接相关。从目前来看，将肝脏组织学的变化作为替代的注册临床试验的主要终点，是多数药品评价机构所接受的。肝脏组织学这一指标直观地反映了肝脏炎症的表现。

　　⑵次要有效性终点

　　次要终点的选择应包括：乙肝的病毒学指标、血清学指标、血液生化学指标，以及所有单项指标的联合应答率。

　　2.疗效判断方法

　　⑴肝脏组织学检查

　　尽管肝脏组织活检受到一些因素的限制，如：操作的危险性、受试者的可接受性、获得足够的有代表性肝组织样本的困难及取样时间点的受限性，但是它仍被视为抗乙肝病毒药物上市批准的金标准。肝脏组织学改变可以用不同分级标准以判断肝脏的炎症、坏死以及纤维化程度。临床病理学家和肝脏病理学家最常用两种评分分级系统，包括：Knodell HAI以18分分级用于评估肝组织坏死和炎症程度，以4分分级评估纤维化程度;Ishak纤维化评分以6分分级评估纤维化程度。

　　⑵病毒学指标

　　血清HBV DNA水平降至不可测水平的比例、血清HBV DNA水平较基线的改变情况。

　　⑶血清学指标

　　HBeAg和HBsAg血清转换。即HBeAg消失同时伴有HBeAb出现，和HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。

　　⑷血液生化学指标

　　血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)正常化比例，ALT、AST水平较基线的改变情况。

　　⑸联合应答率

　　联合应答是对以上单项指标的综合评价，为单项指标均出现应答患者比率。

　　组织学应答：指肝脏组织病理学上的炎症坏死或纤维化程度的改善。

　　病毒学应答：指血清HBV DNA水平降至不可测水平。

　　血清学应答：指HBeAg消失同时伴有HBeAb出现，HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。

　　生化应答：指血生化指标(ALT、AST)恢复正常。

　　以上所有实验室检查应该在经过验证符合要求的实验室进行。

　　3.受试者选择标准

　　⑴入选标准

　　HBsAg阳性至少24周;肝脏组织学显示有活动性病变;HBV DNA载量≥105copies/ml;HBeAg阳性;HBeAb阴性;ALT≥2倍正常值上限(如ALT≥2倍正常值上限以内，则须有肝脏组织学活动性病变证据);肝功能代偿。

　　⑵对于已上市核苷类似物治疗失效者的入选标准

　　除上述标准外，接受至少24周的已上市核苷类似物治疗，并且证实HBV DNA曾达到不可测水平的患者，服药期间，在两次检测中(至少间隔2周)，发现有病毒血症或病毒血症复发;或确诊为病毒变异和病毒血症(无论接受已有药物治疗的时间长短)。

　　符合这项标准的患者必须是：①有明确的乙肝病毒变异;②用bDNA法测定HBV DNA水平≥0.7mEq/ml或用PCR定量法测定HBV DNA水平≥105copies/ml。

　　4.临床试验设计

　　总体考虑：随机、双盲、对照试验。

　　⑴治疗探索研究

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