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乙型肝炎病毒感染的免疫反应

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核心提示: HBV在成年人感染后大多被清除,而母亲通过垂直传染途径,常导致儿童HBV持续性感染。目前全球有超过3.5亿的HBV持续感染者,并且有发生肝硬化和肝癌的危险。HBV感染的预后取决于宿主与病毒间的相互作用。急性自限性肝炎,多数HBV在临床症状出现前的潜伏期被清除,免疫细胞所产生的抗病毒细胞因子在此过程中起到诱导作用,继之出现抗原非特异性的肝内细胞大量浸润,其程度与临床症状和肝脏损伤的程度一致。

  HBV在成年人感染后大多被清除,而母亲通过垂直传染途径,常导致儿童HBV持续性感染。目前全球有超过3.5亿的HBV持续感染者,并且有发生肝硬化和肝癌的危险。HBV感染的预后取决于宿主与病毒间的相互作用。急性自限性肝炎,多数HBV在临床症状出现前的潜伏期被清除,免疫细胞所产生的抗病毒细胞因子在此过程中起到诱导作用,继之出现抗原非特异性的肝内细胞大量浸润,其程度与临床症状和肝脏损伤的程度一致。急性自限性肝炎的转归表现为HBV被清除,中和抗体产生,HBV特异性T细胞持续产生,后者监控可能存在的残余HBV-DNA。疫苗可进行有效的预防,但对慢性肝炎治疗的研究有助于减少肝硬化及肝癌的发病率及死亡率。本文对急性自限性肝炎及慢性肝炎的免疫反应;机体免疫状况对病毒复制及肝损伤产生的不同影响;免疫学治疗的有关展望等问题予以总结。

  一、急性自限性肝炎的免疫反应

  肝脏是一富于先天免疫反应细胞的重要器官,其包含NK细胞,自然杀伤T细胞(NKT),库普弗细胞。这些细胞能快速分泌一系列抗炎细胞因子,它们有抗病毒的效果,活化和维持先天免疫反应,启动抗原特异性的免疫反应等。任何病毒感染,被感染细胞本身是一道防线。多数细胞能快速识别dsRNA的存在,并产生IFNα/β。IFNα/β通过产生2,5寡腺苷合成酶,drRNA依赖蛋白激酶(PKR)和蛋白合成抑制物,能干扰包括HBV等多种病毒的复制。IFNα/β还具有聚集并活化巨噬细胞的作用,后者能分泌多种细胞因子和化学因子,其中CCL3(以往称巨噬细胞炎症蛋白1α,MIP1α),它能聚集NK细胞,NK细胞在潜伏期的早期阶段及肝损伤出现临床症状之前数量增多,这些早期的反应与NK细胞具有可在MHC-I上调之前识别靶细胞的能力有关,通过识别靶细胞,NK细胞可能直接溶解HBV感染的细胞,通过产生IFN-γ及TNF-α抑制HBV的复制。另外 NK细胞还产生CCL3,CCL4(MIP1β)和CCL5(以往称RANTES),它们有助于多形核白细胞的分布和迁移。另一类主要的天然免疫细胞包括NKT细胞,NKT细胞能表达NK和T细胞的标志物及T 细胞受体。它能介导直接溶细胞作用,并快速地产生大量的IL-4和IFN-γ,并对特异性免疫细胞的启动产生影响。实验表明利用通过CD1d分子递呈的非肽抗原α半乳糖神经苷酯能活化NKT的一种亚群,将α半乳糖神经苷酯注射到HBV复制的转基因鼠体内,活化的NKT细胞产生IFN-γ并减少HBV的复制,同时IFN-γ诱导及活化NK细胞又增强了这种作用。它并不依赖常规T细胞的作用,因为在T细胞缺乏的小鼠能观察到上述作用。另一种NKT亚群受CD1d限制,但表达不同的T细胞受体,不能识别α半乳糖神经苷酯。当这种细胞在免疫低下的HBV转基因鼠体内,会自发地被激活,并引起肝炎。这些资料表明NKT细胞在机体早期对HBV的免疫中和作用。天然的免疫反应与后天的免疫通过在肝脏的一种特殊的巨噬细胞群库普弗细胞相互发生影响。实际上通过非HBV特异性刺激活化的巨噬细胞,继而产生IFNα/β,IFN-γ及TNF-α;NK细胞、NKT细胞及T细胞的聚集,在HBV转基因鼠模型能有效地下调HBV的复制。细胞因子控制感染的起始阶段,病毒的最终清除及预防再感染需要后天免疫反应的参与。巨噬细胞及树突状细胞吞噬病毒蛋白和凋亡细胞的碎片,并将抗原转送至淋巴结,并启动抗原特异性免疫反应,且产生大量的化学因子,如CXCL10(IP-10)、CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL2、CCL7、CCL8、CCL13和CCL5(RANTES),这些因子招募更多的抗原特异性或非特异性的炎性细胞到肝脏。因此,肝内天然免疫反应通过分泌细胞因子,感染细胞的溶细胞作用,活化肝内免疫细胞,抗原特异性细胞的影响,细胞因子及化学因子介导的炎性细胞的聚集,增强MHC-I表达及HBV特异性T细胞对抗原的识别多种途径,有助于对HBV复制的早期控制。

  由于特异性免疫反应能特异地识别HBV感染的细胞并维持保护性的HBV特异性的免疫记忆,因此在宿主抗HBV的非溶细胞病毒防御中具有重要作用。特异性抗体模式与HBV感染的不同阶段及预后有关,且被广泛应用于HBV的诊断。抗-HBc是急性HBV感染的第一个抗体标志,抗-HBe是急性自限性肝炎恢复的早期标志,向抗-HBe的血清转换常伴随肝脏病变程度减轻,ALT的正常,在没有前C区变异的情况下,病毒载量往往下降。感染上述变异HBV或同时感染野生型和变异型株时,可检测不出HBeAg,但保持着高水平的病毒载量。针对S、PreS1、PreS2区的抗体有中和作用,在HBV感染恢复期,HBsAg被清除时出现。它们的产生是T细胞依赖的过程,在肝炎恢复期或注射疫苗后,抗HBs滴度在10ml/L以上时有保护性作用。HBV特异性细胞免疫反应是CD4+Th细胞和CD8+细胞毒T细胞介导的,CD4+Th细胞识别抗原递呈细胞上的MHC-II分子与经过吞噬蛋白处理后的抗原肽复合物,因此抗原递呈细胞无需被HBV感染后才能被CD4+Th细胞识别。CD8+T细胞识别MHC-I与细胞内合成的病毒蛋白肽复合物,抗原递呈细胞是HBV感染细胞或被病毒感染后凋亡的细胞。通过T细胞受体T细胞被活化,HBV特异性T细胞完成一系列免疫调节作用。CD4+Th细胞有助于B细胞的分化和活化,有利于CD8+T细胞的诱导和维持,有助于树突状细胞对效应T细胞的活化,CD4+T细胞亦分泌可抑制HBV和其它病毒复制和基因表达的IFN-α,IFN-γ,与主要的效应CD8+T细胞一样,CD4+T细胞亦可能直接溶解HBV感染的靶细胞。急性HBV感染病毒被清除与有效的多克隆及多种特异性的CD4+T、CD8+T细胞对HBV各种病毒蛋白所产生的免疫反应有关,HBV感染后一周,ALT升高及HBeAg和HBsAg消失,抗HBsAg产生之前,在患者的外周血中可检测到有关的细胞免疫反应,HBV感染后痊愈的患者大多数表现出显著水平的HBV特异性免疫反应:CD4+T、CD8+T细胞对多种HBV蛋白产生免疫反应;多种HBV抗原肽表位与多种亚型的HLA形成的复合物能被免疫识别;HLA的位点的多样性增加了能被免疫识别的抗原表位数量,此与HBV感染较好的控制有关,单个HBV的抗原表位能被多个T细胞克隆以不同的T细胞受体方式进行识别,显示HBV特异性免疫反应的多克隆性。相比较在慢性乙型肝炎患者外周血不易检测到这些免疫反应,因此这些研究表明显著的多种特异性T细胞免疫反应与HBV的清除有关。对HBV感染的两只黑猩猩进行前瞻性研究分析发现,在感染的潜伏期HBV的复制已达到最高水平,此时未见ALT的升高,与HBV是非细胞毒病毒的特点一致。在临床症状出现之前的潜伏期肝内免疫反应已启动,临床症状出现之前的数周HBV-DNA的翻译模板cccDNA在IFN-γ产生的同时已开始下降,CD4+T、CD8+T细胞免疫反应在此阶段已被检出。表明通过天然或特异性免疫反应在HBV感染的早期临床症状出现之前,肝内及血清HBV-DNA能被清除。利用转基因鼠对细胞因子介导的HBV复制及病毒基因表达抑制机制研究,能表达HBV所有蛋白,复制HBV并产生有感染力病毒颗粒的转基因的产生有利于病毒清除及免疫病理机制的全面了解,通过选择性地传输HBV特异性的CD8+T细胞能在这些鼠体内诱发急性肝炎,在注入一小时后肝内出现浸润的CD8+T,能识别表达HBV有关抗原并与MHC-I结合的肝细胞。这种在选择输入抗原特异性的CD8+T与肝细胞的相互作用可有两种效应:CD8+T能诱导单个肝细胞的程序性死亡,噬酸性小体的形成,由于这种细胞损害需细胞间的直接接触,因此仅限制少量的肝细胞,同时通过感染HBV的肝细胞的破坏不足以清除细胞浆HBV核壳及HBV复制的中间体。另外CD8+T可通过IFN-γ及TNF-α介导的效应,对HBV感染的肝细胞产生作用,包括对病毒颗粒的形成、HBV的复制中间体及cccDNA模板的抑制,甚至少量的细胞因子可抑制局部的病毒复制。在穿孔素及Fas配体缺乏的CTL可以介导同样的效果,提示HBV的溶细胞及非溶细胞清除可以是独立的效果。

  细胞因子介导的HBV的抑制可发生在急性肝炎的潜伏期以及在还没有肝脏损害的组织学和血清学指标依据时,是何种因素导致急性肝炎的临床症状的出现?对转基因鼠的研究中,急性肝炎有关的多数炎症实际上与HBV特异性T细胞浸润后引起的非抗原依耐性的免疫反应有关,这种免疫反应的扩增由抗原非特异性的T细胞及中性粒细胞介导,这些细胞受细胞因子及趋化因子影响,在注射HBsAg特异性CD8+T细胞后4到12 小时,在转基因鼠体内抗原非特异性炎性细胞聚集到肝脏,包括巨噬细胞、NK细胞、T细胞及中性粒细胞,形成炎性病灶,与肝病炎症损害的临床表现有关。介导前述的抗病毒效应的IFN-γ同样活化巨噬细胞,可增加肝脏细胞对TNF-α介导肝损害的敏感性,诱导肝细胞、肝窦内皮细胞及巨噬细胞产生能吸引炎性T细胞和中性粒细胞、NK 细胞、NKT细胞的趋化因子。肝脏内的γ-IFN的原位表达可持续甚至在缺乏病毒的情况下吸引淋巴单核细胞,引起慢性活动性肝炎,如NKT、NK、Th1/Tc1T细胞产生的γ-IFN诱导趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11的合成, 这些由肝窦内皮细胞、巨噬细胞和肝细胞产生CXC家族中趋化因子较外周血T细胞相比易结合到肝内浸润淋巴细胞受体CXCR3。另外CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)和CCL5(RANTES)在肝脏炎症时上调,CCL3、CCL4主要由汇管区的血管内皮细胞表达,而CXCL9、CXCL10主要由肝窦内皮细胞表达,上述三种趋化因子通过受体CCR5与活化的淋巴细胞结合,因此可不受抗原特异性的限制促使外周血淋巴细胞聚集到肝脏。

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