替比夫定疗效优于拉米夫定

　　对于指南推荐治疗的ALT≥2×ULN、HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，替比夫定疗效优于拉米夫定。

　　目前几个重要的国际性共识或指南均对慢性乙型肝炎(CHB)的治疗适应证提出了建议。亚太肝脏研究学会(APASL)共识指出，如果患者血清ALT水平持续≥2×ULN(观察间隔至少1个月)则应开始治疗。欧洲肝病学会(EASL)共识推荐，HBV DNA水平高于105 copies/ml并持续3~6个月以上具有升高的转氨酶水平的患者应接受治疗。美国肝病研究学会(AASLD)指南指出，当患者有活动性HBV复制(HBV DNA高于2 00 00 IU/ml)以及ALT水平持续升高(>2 ×ULN)时建议治疗。《中国慢性乙型肝炎防治指南》同样建议，HBV DNA 水平≥105 copies/ml并且ALT≥2 ×ULN的HBeAg阳性患者应接受抗病毒治疗。由此可见，HBV DNA水平升高及ALT≥2×ULN的HBeAg阳性CHB患者需要接受抗病毒治疗，这是目前乙肝指南共同推荐的治疗适应证。

　　由于符合这些条件的人群通常需要抗病毒治疗，所以评估抗病毒药物对于该人群的疗效与安全性非常重要。下文将对迄今为止规模最大的一项慢性乙型肝炎治疗药物的全球性注册试验——GLOBE研究作进一步分析：替比夫定与拉米夫定治疗基线血清ALT水平≥2×ULN的HBeAg阳性CHB患者的疗效和安全性比较。

　　1 研究设计

　　GLOBE研究是一项在全球20个国家的112个中心进行的随机、双盲、对照研究，共纳入1367例未曾应用过核苷(酸)类似物治疗的肝功能代偿性CHB患者。筛选研究对象时患者的血清HBV DNA 水平≥106 copies/ml(COBAS HBV扩增监测仪检测)，ALT水平≥1.3~10×ULN。筛选合格患者通过中心随机化按1:1比例随机分为两组，即分别服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定安慰剂组以及拉米夫定100 mg/d和替比夫定安慰剂组。

　　主要数据分析是在所有患者完成52周和104周治疗后，基于意向性治疗(ITT)人群进行的分析。数据缺失的患者作为未达到治疗终点来处理。

　　2 评估指标

　　主要疗效指标为治疗应答，定义为HBV DNA<105 copies/ml(必须满足)，同时ALT复常或 HBeAg 转阴(2条中至少满足1条)。次要疗效指标包括HBV DNA水平与基线相比的下降值，HBV DNA达到PCR检测不到(检测下限为300 copies/ml，QL)水平的患者比例，HBeAg转阴率或血清学转换率(仅对HBeAg阳性患者)和ALT复常率等。

　　原发治疗失败定义为至少治疗24周后，连续2次随访时血清HBV DNA从未出现过降低至105 copies/ml以下。在24周时对HBV DNA水平进行检测，并且分析对于104周时疗效和耐药的预测性。

　　3 结果

　　GLOBE研究入选的1367例患者中，921例为HBeAg 阳性，其中基线血清ALT≥2×ULN的患者为588例(64%)。各治疗组基线特征匹配良好，除ALT水平外，与全部人群的其他参数相似。

　　4 疗效

　　在2年(104周)时，替比夫定治疗组的治疗应答率显著高于拉米夫定组(66%对52%，P<0.001)，同时其他各项指标也都显著优于拉米夫定组，包括与基线相比HBV DNA下降的log10值、HBV DNA PCR检测不到患者比例、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率、ALT复常率以及原发治疗失败率(所有指标均达到统计学显著差异，P<0.05)。

　　将患者按照24周时的血清HBV DNA水平进行分组，以研究24周时病毒学应答情况对104周时疗效的预测性。结果显示，替比夫定较拉米夫定有更强的病毒抑制作用，在24周时替比夫定组达到HBV DNA PCR 检测不到的患者比例显著高于拉米夫定组(49% 对 34%，P<0.05)。24周时血清HBV DNA水平对104周的疗效结果具有预测性，这与GLOBE研究中所有HBeAg阳性及阴性人群的报告结果相似。

　　预测性分析表明，治疗24周时血清HBV DNA水平对104周时HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率均有影响。替比夫定治疗24周时血清HBV DNA低于检测下限组的患者，在104周时有49%发生HBeAg血清学转换(图3)，86%达到HBV DNA PCR检测不到，85%ALT复常。而24周时血清HBV DNA>103 copies/ml 组的患者继续治疗至104周时各项疗效指标达到理想水平的可能性均较低。

　　2年(104周)时根据研究方案的耐药定义，即发生病毒学反弹(HBV DNA 重新升高至>105 copies/ml，或者与基线值相差在1 log10以内)及基因测序证实存在耐药变异，该研究中替比夫定组患者的累计耐药率显著低于拉米夫定组(17.6%对28.8%，P<0.001)。

　　进一步分析发现，24周时的病毒抑制程度可以预测2年时耐药的发生情况。替比夫定组24周时病毒载量低于检测下限(300 copies/ml)的患者，2年时的累计耐药发生率仅为2%，约75%的耐药来自24周时HBV DNA>103 copies /ml的患者。

　　5 安全性

　　在整个研究期间，患者对替比夫定和拉米夫定的耐受性均良好，两组不良事件发生率相似，且均为轻度或一过性。所有HBeAg阳性患者最常见的不良事件为上呼吸道感染、疲劳、鼻咽炎及头痛(发生率均为10%~20%左右)。

　　新发生的3~4级实验室检测值的异常情况，如ALT或AST水平的升高和中性粒细胞绝对计数增加在拉米夫定组更常见;不需要改变治疗方案的一过性肌酸激酶升高在替比夫定组更常见。

　　6 结论

　　该研究在GLOBE 研究中基线ALT≥2×ULN的HBeAg阳性人群中比较了替比夫定与拉米夫定的疗效和安全性。该人群为目前乙肝指南或共识所共同推荐治疗的HBeAg阳性人群。结果表明，2年时替比夫定与拉米夫定相比，替比夫定在所有疗效指标上均比拉米夫定具有更好的应答情况，包括治疗应答率、与基线相比HBV DNA下降的log10值、HBV DNA PCR检测不到患者比例、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率以及ALT复常率。同时，替比夫定组具有更低的原发治疗失败率和耐药率。两治疗组耐受性均良好，临床不良事件的发生情况与整个ITT人群分析结果相似。在指南共同推荐治疗的HBeAg阳性人群中，该研究同样证明了24周时对血清HBV DNA最大程度的抑制与104周时更好的疗效和更低的耐药率相关，而且可以据此识别出长期疗效良好的患者以及发生耐药危险较高的患者，从而有助于制定出针对CHB个体化的治疗方案，以达到优化治疗和更好地改善患者长期预后的目的。

（实习编辑：吴春丽）

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