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乙型肝炎病毒的生物学性状

2009-11-10 09:56:0039健康网社区
核心提示:   输血治疗的病人血清中,发现一种异常的抗体,它能与一名澳大利亚土著人的血清起沉淀反应。

  输血治疗的病人血清中,发现一种异常的抗体,它能与一名澳大利亚土著人的血清起沉淀反应。直到1967年才明确这种抗原与乙型肝炎(简称乙肝)有关,1970年在电子显微镜下观察到HBV的形态,1986年将其列入嗜肝DNA病毒科。

  一、形态与结构

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  1.大球形颗粒:亦称Dane颗粒,它是一种由一个囊膜和一个含有DNA分子的核衣壳组成的病毒颗粒,直径约42nm。核衣壳为20面体对称结构。游离的核衣壳只能在肝细胞核内观察到。血中Dane颗粒浓度以急性肝炎潜伏期后期为最高,在疾病起始后则迅速下降。 Dane颗粒表面含有 HBsAg ,核心中还含有双股有缺口的DNA链和依赖DNA的DNA多聚酶。目前认为Dane颗粒即完整的HBV。

  HBV DNA的两链长短不一,长链(L)完整,为负链,长度恒定,约3200个核苷酸。短链(S)为正链,长度可变,约为长链长度的50~100%,链的增生按5′-3′顺序进行。在不同分子中短链3′端的位置是可变的,而短链和长链的5′端位置固定点为粘性末端,通过250~300个核苷酸碱基配对,以维持DNA分子的环状结构。在粘性末端两侧,两链5′端各有一个由11个bp组成的直接重复序列 (Direct repeat DR)-5′TTCACCTCTCC,该DR位于第1824个核苷酸者称DR1,位于第1590个核苷酸者称DR2,在病毒复制中起作用。

  2.小形球颗粒:直径约22nm的小球形颗粒是HBV感染后血液中最多见的一种。它由HBsAg,即病毒的囊膜组成。化学组成为脂蛋白,可按其特有的密度与正常血清蛋白部分分离。在此颗粒中未检出达DNA多聚酶活性。目前认为HBV的小颗粒不是HBV,可能是它感染肝细胞时合成过剩的囊膜而游离于血循环中。

  3.管形颗粒:直径约22nm,长度可在100~700nm之间。实际上它是一串聚合起来的小颗粒,但同样具有HBsAg的抗原性。

  二、基因结构

  目前,已可从感染HBV病人的血清中及感染肝脏提纯的病毒核心中分离出环状双股DNA,从而确定HBV属DNA病毒。研究Dane颗粒DNA结构发现,DNA分子含有约3,200个核苷酸。它包括两个链;一个长度固定的负链和另一长度不定的正链。由于DNA生物合成是在多聚酶作用DNA引物生长末端 3′-OH与加入的脱氧核苷酸的5-磷酸基形成磷酸二脂键完成的,因此,链的增生按5-3顺序进行,而且加到链上的每种脱氧核苷酸是按模板DNA的碱基配对互补规律进行,长链在1,800或1,818核苷酸附近有一个制品。短链的5-末端通过长达250-300个核苷酸的碱基配对而维持分子的环状结构。DNA多聚酶作用不断延长短链3′端以修补缺口。缺口可能与HBV的DNA在感染细胞内的整合有关。

  目前,由于克隆化DNA完整核苷酸已经确定,现已证实HBsAg和HBcAg都是由Dane颗粒的DNA所编码,并且二类基因存在同一DNA分子上。有人比较病毒基因编码能力和病毒多少,发现HBV DNA负链能编码全部已知的HBV蛋白质,而其正链开放读码区,不能编码病毒蛋白。

  HBV DNA负链有四个开放区,分别称为S、C、P及X(图26-2),能编码全部已知的HBV蛋白质。S区可分为二部分,S基因和前S基因。S基因(核苷酸155~833)能编码主要表面蛋白。S基因之前是一个能编码163个氨基酸(2,848-154)的前S基因,编码Pre S1和Pre S2蛋白。C区基因包括前C基因和C基因,分别编码HBeAg和HBcAg。P区最长,约占基因组75%以上,编码病毒体DNA多聚酶。X区(核苷酸1,374~1,835)可能编码有154个氨基酸的碱性多肽,长链的裂口位于此区。

  三、HBV的抗原组成

  1.HBsAg:HBsAg是由HBV的基因组所特定的,为上述三种形态的颗粒所共有。HBsAg 抗原活性属于高浮力密度范围内的脂蛋白类。用CsCl密度梯度离心,表面抗原(小颗粒和管状颗粒)平均密度为1.20g/cm2。Dane颗粒的密度略高,为1.25g/cm2。纯化的22nm颗粒的平均沉降系数为33-54S,分子量约为24-2.5×106。纯化的HBsAg 含有类脂质、糖类、脂质、蛋白质及糖蛋白。它由8种多肽组成,定名为P1至P8。其中至少有二种或三种多肽过碘酸Schiff试验阳性,提示存在糖类结构。用紫外分光光度计检查提取的HBsAg,显示有典型的蛋白吸收光谱。蛋白占总量的70~90%以上,广义的HBsAg 由三种蛋白组成:

  (1)主要表面蛋白(S蛋白,小分子HBsAg),由S基因编码的226个氨基酸组成。

  (2)中分子蛋白(中分子 HBsAg),由前S2、S基因编码,在S蛋白226个氨基酸的N端附加一个含55个氨基酸的 Pre S2蛋白组成,共281个氨基酸。

  (3)大分子蛋白(大分子HBsAg),由S,前S1和前S2 基因编码,在中分子蛋白281个氨基酸的N端附加一个含119个氨基酸的 Pre S1蛋白组成,共400个氨基酸。

  S蛋白即狭义HBsAg,是HBV囊膜的主要表面抗原的主要成份,包括糖基化的GP27和非糖基化的P24两种形式,以二硫键相连形成二聚体,代表HBsAg的结构单位,具备完整的抗原性。如二聚体解离,则HBsAg抗原性将会明显下降。HBsAg 能刺激机体产生相应抗体—抗HBS,它是HBV的中和抗体,具有免疫保护作用,HBsAg的检出是HBV感染的标志之一。

  前S蛋白2(Pre S2),的C端HBsAg端相连,Pre S2暴露于HBV囊膜外层,具有多聚人血清白蛋白 (Polymenized Human Serum Albumin,PHSA)的受体(PHSA-R),能与PH-SA结合。由于肝细胞表面也有PHSA-R,HBV能通过血循环中存在的PHSA的介导,吸附到肝细胞表面,最后经胞饮作用进入肝细胞内。如病人血清中检出Pre S2,表示HBV在肝细胞中复制。Pre S2有良好的免疫原性,能刺激机体产生相应抗体—抗Pre S2。此抗体出现于急性感染恢复早期,比抗HBs出现早而维持时间与抗HBs一样。抗Pre S2具有中和作用,可作为机体康复的指标之一。

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